Sherlock Holmes sempre foi o homem mais inteligente do pedaço... até agora. Existe um novo e maior gênio do crime - Professor Moriarty (Jared Harris) - e ele não apenas é igual a Holmes intelectuamente, mas sua capacidade para o mal, aliada a uma completa falta de consciência, podem realmente dar-lhe uma vantagem sobre o famoso detetive. As mesmas notícias estão nas manchetes de todo o mundo: um escândalo derruba um magnata indiano do algodão , um traficante de ópio chinês morre de uma aparente overdose; atentados em Estrasburgo e Viena, a morte de um magnata americano do aço... Ninguém vê a ligação entre estes eventos aparentemente aleatórios – ninguém exceto Sherlock Holmes, que tem percebido um deliberada rede de morte e destruição. No centro de tudo isso uma aranha singularmente sinistra: Moriarty. A investigação torna-se cada vez mais perigosa à medida que leva Holmes e Watson de Londres para França, Alemanha e, finalmente, para a Suíça. Mas o astuto Moriarty está sempre um passo à frente e constroí uma teia de morte e destruição - tudo parte de um plano maior que, se bem sucedido, irá mudar o curso da história.